БЕЛТЪЦИ. НАГЪВАНЕ И РАЗГРАЖДАНЕ НА БЕЛТЪЦИТЕ
1. Функции на белтъците
След като разгледахме синтезата на белтъците, време е да поясним защо им отделяме толкова голямо внимание. Белтъците заемат ключово място сред веществата, свързани с живота – или поне с този тип живот, който познаваме. Ако трябва да опишем накратко химичната му основа, тя е следната: вода и соли за вътрешна среда, липиди за разграничаване на тази среда, нуклеинови киселини за запис и разчитане на наследствената информация, полизахариди за спомагателен "външен скелет" на клетката (и то не винаги) и белтъци за всичко останало.
Накратко, това "всичко останало" включва:
1. Механична функция – белтъчни нишки изграждат цитоскелета, който крепи и движи еукариотната клетка. При животните белтъците са важна съставка и на междуклетъчното вещество.
2. Катализа – биохимичните реакции в организма се контролират от ензими, т.е. белтъци-катализатори.
3. Мембранен транспорт – разгледахме тази функция, когато обсъждахме клетъчната мембрана.
4. Специфично разпознаване на дадена молекула, свързване с нея и съответна реакция. Например в клетъчната мембрана има белтъци-рецептори, които приемат сигнали отвън. Някои от сигналите също са белтъци, например белтъчните хормони. Други белтъци като репресорите разпознават специфично ДНК-участъци и регулират генната експресия.
5. Поддържане на вътрешната среда. Тук можем да споменем например хемоглобина.
Без да е изчерпателен, списъкът показва, че белтъците вършат разнообразна и често доста сложна работа. За да се справят с всички тези функции, белтъчните молекули трябва да имат наистина необикновен строеж.
2. Състав и общ строеж на белтъците
Белтъците са полимери на алфа-аминокиселините. Това са съединения, в които към един и същ въглероден атом са присъединени аминогрупа и карбоксилна група. Общата им формула е следната:
H2N – CHR – COOH
Тук R е т. нар. радикал или странична верига – част от молекулата,
по която отделните аминокиселини се отличават една от друга.
В изграждането на белтъците участват 20 вида алфа-аминокиселини. В организмите са открити още десетки аминокиселини, но те изпълняват други функции и не участват в състава на белтъците. Това поставя въпроса с какво са забележителни тези 20 аминокиселини, за да се използват в белтъците на всички известни ни организми. Отговорът е, че те са включени в генетичния код. Веднъж разработен, механизмът за синтеза на белтъците е "сковал" състава им: дори и да са особено подходящи за някой белтък, нови аминокиселини не могат да се прибавят към списъка, защото няма лесен начин да се зададат от гените.
Белтъчната молекула се състои от една или няколко полипептидни вериги, които имат следния вид:
Н– (–NН–СНR–СО–)n –ОН
Всеки две съседни аминокиселини са свързани помежду си с връзка между СО и NH. Тази връзка, както и цялата група CO–NH, се нарича пептидна. В единия край има свободна (невключена в пептидна връзка) аминогрупа, а в другия – свободна карбоксилна група. Затова краищата се наричат съответно азотен (N–) и въглероден (С–). Вече знаем, че синтезата започва от азотния край – той е "началото" на веригата. Последен се синтезира въглеродният край, т.е. той е "краят".
Някои белтъци се свързват ковалентно с небелтъчна съставка, нужна за изпълнението на функциите им. Тя може да бъде олигозахариден остатък (такъв белтък се нарича гликопротеин), фосфатна група (съотв. фосфопротеин), метален йон (съотв. металопротеин) и др.
3. Равнища на организация на белтъците
Дотук разглеждахме белтъците по принцип, без да става дума по какво един белтък се отличава от друг. Сега ще се спрем на особеностите на белтъчната молекула, които са индивидуални за всеки белтък и са пригодени за неговата функция. За удобство разглеждаме строежа на белтъците като съчетание от 4 равнища на организация на белтъчната молекула, наричани накратко структури на белтъчната молекула.
3.1. Първична структура
Първото, на което трябва да се спрем, е дължината на полипептидните вериги. Броят на съставните аминокиселинни остатъци е точно определен за всяка полипептидна верига. Най-често е между 100 и 150, но доста варира при различните вериги. Най-малките полипептиди, заслужаващи името белтъци, са дълги около 60 остатъка, а най-големите надхвърлят 1500.
Следващото, което трябва да се посочи за веригата, е съставът й – какви са изграждащите я аминокиселинни остатъци. Ако погледнем формулите на аминокиселините (има ги например на http://web.mit.edu/esgbio/www/lm/proteins/aa/aminoacids.html), ще видим до каква степен са различни. Радикалът може да бъде водороден атом, въглеводороден остатък (мастен или ароматен), да включва хидроксилна група, допълнителна аминогрупа или карбоксилна група, да съдържа сяра и т. н. Ако в състава на веригата преобладават аминокиселини с радикали, съдържащи хидроксилни и амидни групи, белтъкът ще бъде хидрофилен и незареден. Ако има много аминокиселини с неполярни остатъци, целият белтък ще бъде хидрофобен и почти неразтворим във вода. При повече аминокиселини с допълнителни аминогрупи белтъкът ще бъде основен, при повече допълнителни карбоксилни групи – кисел. Белтък, богат на глицин, ще има гъвкава молекула. Ако белтъкът съдържа два цистеина, може техните сулфхидрилни (–SH) групи да се сближат и да образуват дисулфиден мост –S–S–. Ясно е, че съединенията, обединявани под името "белтъци", всъщност нямат практически никакви общи физични или химични свойства. Два случайно взети белтъка могат да бъдат толкова различни един от друг, колкото коприната – от сиренето (и на двете съставът е предимно белтъчен). По разнообразието на мономерите си белтъците рязко се различават от другите абсолютно необходими за живота полимери – нуклеиновите киселини. ДНК и РНК имат само по 4 вида мономери, които от химична гледна точка много си приличат. Не е учудващо, че в най-ранната еволюция повечето функции са били поети от белтъците, а не от нуклеиновите киселини.
От значение е не само какви са съставните аминокиселинни остатъци, а и как са разположени. Например за да може един белтък да се включи в мембрана, той трябва не само да съдържа поне 20-ина аминокиселини с хидрофобни радикали, а и те да са разположени последователно. Полученият неполярен участък от веригата се настанява в двойния липиден слой. Ако същите аминокиселини са разхвърляни равномерно из целия белтък, няма да свършат работа.
Броят, видът и подреждането на аминокиселините в полипептидната верига се наричат първична структура или аминокиселинна последователност на белтъка. Както вече знаем, първичната структура се задава от ДНК по доста сложен начин.
3.2. Понятие за пространствена структура. Вторична структура
Сама по себе си обаче първичната структура не казва всичко за белтъка. Ние записваме аминокиселинната последователност на полипептидната верига като ред от текст, а в действителност полипептидите са нагънати триизмерно по начин, който се нарича пространствена структура и е важен за функцията им.
На теория всеки полипептид може да се нагъне по безброй различни начини. На практика обаче полипептидната верига нормално приема точно определена пространствена структура, наречена нативна. Нативната структура е най-стабилна, защото е най-бедна на енергия. Много други полимери също имат определена енергетично изгодна структура, но тя е винаги еднаква. Например всички молекули ДНК са двойни спирали. Белтъците обаче са изключителни с това, че на всяка полипептидна верига съответства нейна собствена нативна структура, определена от конкретната първична структура.
Когато се разглежда пространствената структура на белтъците, следва да се започне със скелета на полипептидната верига. Поради своите силно полярни връзки пептидните групи са доста "общителни". Две пептидни групи могат да образуват водородна връзка, като водородният атом от едната се свърже с кислородния атом от другата:
> N – H :::: O = C <
За да могат повече пептидни групи да участват в такива взаимодействия, някакво
подходящо извиване се повтаря неколкократно по дължината на веригата. Това закономерно
периодично нагъване на полипептидната верига, основано на водородни връзки между
пептидните групи, се нарича вторична структура.
Участващите пептидни групи трябва да са на известно разстояние една от друга. Ако вземем H-атома на произволна пептидна група, то най-близкият O-атом, с който той може удобно да образува водородна връзка, принадлежи на четвъртата аминокиселина (броено назад по веригата). За целта полипептидната верига трябва да се извие като стълба между двата етажа на мезонет. Ако цяла поредица от аминокиселини се свържат така по системата "всяка с четвъртата", получава се спирала, наречена алфа-спирала. Класически пример за алфа-спирала е молекулата на белтъка миоглобин, показана на http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=cell.figgrp.359. Миоглобинът се съдържа в мускулните влакна и свързва кислород, който после се използва за мускулната работа. Веригата му е интересна с това, че почти цялата е нагъната в алфа-спирали. При повечето белтъци алфа-спиралите не заемат толкова голяма част от молекулата.
Алфа-спиралата е доста ъглеста, понеже поради валентните ъгли дори и най-опънатата полипептидна верига е зигзаговидна. Когато този зигзаг се увие спирално, получава се начупена линия, подобна на старите открити реотани.
Алфа-спиралата не е единственият начин да се уредят водородни връзки между множество пептидни групи. Може полипептидната верига да бъде опъната в даден участък, след това да завие на 180о и отново да се опъне. Получават се две успоредни сближени отсечки, между които могат да се образуват много водородни връзки. Ако веригата се извие още веднъж, може да се оформи трети такъв участък, който да се свърже с втория и т. н. Отсечките се разполагат в една равнина, ако не броим това, че зигзагът на полипептидната верига придава на плоскостта леко "гофриран" вид. Заради своята двуизмерност получената структура се нарича бета-лист или бета-слой. Тя е по-лесна за разбиране от алфа-спиралата, понеже може удобно да се нарисува на лист хартия. (За да стане моделът още по-точен, накрая листът може да се нагъне на хармоника.) От по-известните белтъци бета-листове имат антителата, чиято структура е дадена на http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=cell.figgrp.358.
И така, макар че скелетът на полипептидната верига е еднотипен, имаме два типа вторична структура. Следва да се попита кога се образува алфа-спирала, кога – бета-лист и кога – неправилно нагънат участък от полипептидната верига без определена вторична структура. Това се "решава" от първичната структура. Някои съчетания от аминокиселини са склонни да се нагъват в алфа-спирала, други – в бета-лист, а трети не допускат каквато и да е вторична структура.
3.3. Третична структура
Пространственият строеж на белтъка не се изчерпва с алфа-спиралите и бета-листовете. Участъците от веригата, които са извън вторичната структура, по правило са гъвкави и служат като шарнири. Те могат да се извиват така, че да сближат радикали, иначе доста отдалечени по дължината на полипептидната верига. Между радикалите възникват различни взаимодействия. Тези, които са разноименно заредени, образуват йонни връзки. Полярните радикали се свързват чрез водородни и Вандервалсови връзки. Неполярните радикали във водна среда се събират във вътрешността на молекулата чрез т. нар. хидрофобни взаимодействия. Ако има подходящо сближени цистеинови радикали, те могат да образуват дисулфидни мостове (вж. по-горе).
Описаното допълнително нагъване на полипептидната верига, основано на взаимодействия на радикалите, се нарича третична структура. За много белтъци тя е окончателната структура, т.е. видът, в който те се намират в организма и функционират. Как точно ще се нагъне полипептидът в третична структура, зависи от вида и мястото на участващите радикали, т.е. от първичната структура.
3.4. Четвъртична структура
Макар че много белтъци функционират в третична структура, не са малко и белтъците, които, за да вършат работата си, трябва да минат през още едно равнище на организация, а именно да се сглобят от две или повече полипептидни вериги. Свързването на отделни полипептиди в комплекс, който функционира като едно цяло, се нарича четвъртична структура.
Отделните полипептидни вериги, участващи в четвъртичната структура, се наричат субединици. Те понякога са еднакви, понякога – различни. Не се свързват помежду си случайно, а се разпознават специфично, понеже имат пространствено сродство. Четвъртичната структура се основава на същите връзки между радикалите като третичната: йонни, водородни, Вандервалсови, хидрофобни, дисулфидни мостове.
Най-известният пример за четвъртична структура е хемоглобинът. Той е комплекс от 4 субединици, които са еднакви две по две. Всяка от тях прилича на миоглобина, който задържа кислород в мускулите и се състои само от една полипептидна верига. Миоглобинът не се нуждае от четвъртична структура, но тя е подходяща за функцията на хемоглобина: ефективното свързване на кислорода в белите дробове и освобождаването му в тъканите се дължи на леки размествания на четирите субединици една спрямо друга. Хемоглобиновата молекула е показана на http://www.people.virginia.edu/~dp5m/phys_304/figures/hemoglobin.jpg
Освен малки четвъртични комплекси като хемоглобина има и големи, съставени от значителен и обикновено неопределен брой субединици (десетки, стотици или хиляди). Такива са например нишките на цитоскелета и белтъчните обвивки на вирусите.
4. Нагъване на белтъците
4.1. Денатурация
Не винаги белтъкът успява да приеме и запази нативната си форма без никаква чужда помощ. Нативната структура на белтъка е най-стабилна, най-бедна на енергия, т.е. най-изгодна термодинамично. Не винаги обаче е най-изгодна и кинетично. Казано по-просто, белтъкът оценява нативната структура като най-добрата, след като я налучка, но не винаги му е лесно да я налучка. Белтък, приел пространствена структура, различна от нативната, се нарича денатуриран.
Нативното състояние се намира най-лесно по време на синтезата. Дори и тогава обаче се случва някои по-дълги и по-сложни полипептиди да сбъркат. Веднъж приел денатурирана структура, белтъкът е затруднен да намери нативната (т.е. да ренатурира), защото трябва да преодолее енергетична бариера.
Ако белтъкът се денатурира, след като е изцяло синтезиран, той често не може да ренатурира спонтанно. Причината е, че изграждащият се полипептид се нагъва без своята задна част, а в цялостната молекула задният (С-) край е налице и може да попречи на предния да ренатурира.
Особено тежко става положението при нагряване. При висока температура молекулите придобиват толкова енергия, че могат да си поздолят форма, по-богата на енергия от нативната. В резултат за единица време се денатурират много повече молекули, отколкото при обичайната температура. Както знаем, в нативния белтък неполярните радикали са скрити във вътрешността на молекулата. При денатурацията веригата се поразгъва и хидрофобните аминокиселини излизат на повърхността. Ако се денатурират много молекули едновременно (както се получава при нагряване), оголените им неполярни участъци се свързват чрез хидрофобни взаимодействия. Получават се големи агрегати, с които е трудно да се направи каквото и да било.
Дори и нагряването да се прекрати, вече денатурираните белтъци няма да се оправят. На хладно предимствата на нативното състояние личат, но пък енергетичната бариера са твърде високи.
4.2. Шаперони
Ако получен от нас белтъчен препарат се денатурира, остава ни само да го изхвърлим. Клетката обаче първо опитва нещо друго. Тя съдържа белтъци, които разпознават денатурираните полипептиди им помагат да се нагънат правилно. Тези белтъци се наричат шаперони (фр. chaperon – възрастна дама, която придружава девойка за благоприличие). Действат, като свалят енергетичната бариера на прехода от една пространствена структура в друга. Разпознават денатурираните белтъци по споменатата по-горе особеност – наличие на хидрофобни радикали на повърхността на молекулата. Схема на действието на шапероните може да се види на http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=cell.figgrp.896.
Ако усилията на шапероните белтъкът не ренатурира, той се набелязва за унищожаване, както ще видим малко по-долу.
4.3. Приони и прионни болести
За съжаление способността на клетката да се справя с погрешно нагънати белтъци не е безгранична. Това се доказва от група болести, при които загиват голям брой мозъчни клетки, така че тъканта става гъбеста от получените дупки. Съответно болестите са наречени спонгиформни енцефалопатии (в превод ”гъбоподобни болести на мозъка”). Развиват се бавно и неизменно завършват със смърт поради загуба на познавателните и двигателните функции на мозъка. Понякога са свързани с даден генотип, в други случаи се появяват неочаквано без видима причина. Възможно е обаче и да се предадат на здрав бозайник чрез поразени тъкани на болен. Тъканите-носители могат да се добавят в храната, но предаването чрез инжектиране е по-ефективно.
Първата забелязана спонгиформна енцефалопатия засяга овцете и се нарича скрейпи (англ. scrapе – чеша се). Името идва от навика на болните овце да се трият в някаква опора, за да се задържат изправени, когато болестта ги обезсили. Скрейпи е склонна да се проявява в определени генетично предразположени породи и стада, но естественият й път на предаване не е много ясен. По-късно подобна болест, наречена куру (от ”треперя”), е открита сред коренните жители на Нова Гвинея. И тук се развива мускулна слабост, водеща до смърт около 9 месеца след появата на симптомите. Предаването на куру се основава на погребалните обичаи на коренните жители, включващи ядене на мозъка на починалия от близките му в знак на скръб. Отказът от канибализъм обаче не решава изцяло проблема, защото освен куру при човека са известни още три спонгиформни енцефалопатии. Най-честа от тях е болестта на Кройцфелд-Якоб, проявяваща се с деменция след 40-годишна възраст. Обикновено е спорадична, но в около 10% от случаите е наследствена. Може обаче да бъде и заразна – известни са десетки случаи на хора, разболели се след присаждане на мозъчна обвивка или лечение с растежен хормон. (Днес растежният хормон вече не се получава от трупни хипофизи, а по генноинженерен път.)
До неотдавна храната на интензивно отглеждания добитък е била обогатявана на белтък и калций чрез добавяне на брашно от месо и кости. При крави, хранени по този начин, през 1986 е описана нова приомна болест – говежда спонгиформна енцефалопатия, по-известна като болест "луда крава". В Британия тя достига мащабите на епидемия. Доколкото при крави не е наблюдавана ”спонтанна” болест от този тип, най-вероятно тя се дължи на присъствие на тъкани от овце със скрейпи в белтъчната добавка. В областите с говежда спонгиформна енцефалопатия са регистрирани отделни случаи на атипична болест на Кройцфелд-Якоб. Тя засяга млади хора, често работили във ферми, кланици или фабрики за месни продукти. Дотогава млади хора са развивали болестта на Кройцфелд-Якоб само след лечение с растежен хормон.
Вече е забранено в храната на тревопасни домашни животни да се добавят тъкани от бозайници в какъвто и да е вид. Хищниците, които са приспособени да ядат именно това, са по-устойчиви, макар че има десетки случаи на "луди котки" след хранене с мозък и вътрешности от болни крави. Забранено е също за храна на хора да се използват тъканите, способни да предадат болестта – нервна и лимфоидна.
Търсенето на причинителя на спонгиформните енцефалопатии дава неочаквани резултати. Той минава през филтър като вирусите, но за разлика от тях издържа на обработка, увреждаща нуклеиновите киселини. Инактивира се само от фактори, действащи върху белтъците. Така се стига до хипотезата, че причинителят е чист белтък, и му се дава името прион (съкр. англ. proteinaceous infectious particle – белтъчна инфекциозна частица).
Инфекциозната фракция от болните тъкани наистина се оказва обогатена на определен белтък. Той е наречен прионен белтък и означен с PrP (съкр. от англ. prion protein). Засега функцията му не е изяснена, но той се открива нормално в мозъка във форма, означавана с PrPС. От мозъка на болните животни обаче може да се изолира друга форма, означавана с PrPSc. Двете форми се различават само по пространствената си структура. Нормалният PrPС съдържа много алфа-спирали и малко бета-слоеве. В болестната форма PrPSc алфа-спиралите са намалели, а бета-слоевете са се разраснали.
По това, че е загубил нативната си структура, PrPSc прилича на обикновените денатурирани белтъци, но за разлика от тях може да превръща нормалната форма PrPС в нови молекули PrPSc. Дори и в клетката да има само една молекула PrPSc, тя ще се ”размножи” автокаталитично. Молекулите PrPSc образуват агрегати, както е обичайно за денатурираните белтъци. Именно такъв агрегат представлява инфекциозната частица прион. Шапероните или не могат да разпознаят променената пространствена структура, или не успяват да я превърнат обратно в PrPС. Когато агрегатът се уголеми твърде много, клетката загива, а той се оказва в допир с други клетки, в които продължава разрушителната си дейност.
Прионите могат да се самозародят в организма било поради неизяснени случайни
фактори, било по генетични причини – има алели на гена за PrP, чиито продукти
са твърде склонни да се превръщат в PrPSc. Другата възможност е прионите
да проникнат в организма отвън. За целта PrPSc трябва да премине
през стената на храносмилателния или дихателния път или през плацентата. За
щастие това става рядко – и трите прегради не са нагодени да пропускат цели
белтъци. Но ако все пак проникне, PrPSc може да започне разрушителната
автокаталитична реакция в новия си гостоприемник, независимо дали той е наследствено
предразположен или не. Засега не е известен начин да се спре или забави процесът,
след като вече е започнал.
5. Разграждане на белтъците
Разграждането на белтъците се нарича протеолиза, а ензимите, които го катализират – протеази, протеинази или пептидази. Ще разгледаме протеолизата накратко, но не като част от храненето, а като естествен завършек на жизнения път на белтъците – дори и на тези, които са живели добре.
Докато за хранителни нужди белтъците се смилат във фаголизозоми или извън клетката, ненужните и повредените белтъци се разграждат в цитозола. Лизозомите са добри за обработка на цели увредени органели, но не и за изчистване на дефектни молекули една по една.
Набелязаните за разграждане белтъци се насочват към голям белтъчен комплекс, наречен протеазома. Негова схема може да се види например на http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular/pathol/ubipath.htm. Протеазомата има форма на тунел, широк колкото да пропусне разгъната полипептидна верига. Вътре веригата се разгражда до къси пептиди (8-10 аминокиселини), които после се разграждат до аминокиселини от цитозолни пептидази.
Разграждането на белтъците в протеазомите е избирателно. На него се подлагат белтъци с къс полуживот, с дефекти в първичната структура, химично повредени или безнадеждно денатурирани. Нека да разгледаме тези групи една по една.
Докато повечето белтъци се задържат в цитозола с денонощия, някои имат време на полуживот 30 минути или по-малко. Такива са например белтъците, регулиращи клетъчния цикъл, и ензимите, отговорни за ключови (скоростоопределящи) реакции. Късоживеещите белтъци се отличават от дълготрайните по някои особености в структурата, например по своята първа (N-крайна) аминокиселина.
Останалите белтъци, отпращани за унищожение, се разпознават по подозрителната си пространствена структура – най-вече по изложените на показ хидрофобни участъци. Такива са някои белтъци, продукти на мутантни гени или пострадали от грешки в транскрипцията, зреенето или транслацията. Те се оказват "мъртвородени", защото при сбъркана първична структура рядко се постига приемлива третична.
Дори и белтъкът да е бил наред в началото, той не е вечен. Може случайно да се среже от протеаза или да встъпи в друга нежелана химична реакция. Може и да се денатурира така, че всички усилия на шапероните да бъдат напразни. Тогава следва отпращане към протеазомите.
Колко е важна избирателната протеолиза, може да се разбере от провала й с прионния белтък PrPSc. И при други белтъци конформацията влие върху податливостта към протеази, но тук зависимостта е много силна. Докато нормалната форма PrPС се разгражда от протеази като средностатистически белтък, смъртоносната конформация PrPSc е необичайно устойчива. In vitro трябва да се използва ударна доза протеази, за да се постигне някакво разграждане. Не е чудно, че протеазомите не успяват да спасят засегнатата клетка. Обикновено обаче те се справят добре и поддържат във форма белтъчния набор на клетката.
Основни източници
За структурите на белтъците:
Alberts B., D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, J.D. Watson. Molecular Biology of the Cell. 3rd Edition. Garland Publishing Inc., New York, London, 1994. [Online] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowSection&rid=cell
Crotty S. (1996). Proteins. [Online] http://web.mit.edu/esgbio/www/lm/proteins/aa/aminoacids.html
Stryer L. Biochemistry. 4th Edition. W.H. Freeman & Co., New York, 1995.
За нагъването:
Craig E.A., J.S. Weissman, A.L. Horwich (1994). Heat shock proteins and molecular chaperones: Mediators of protein conformation and turnover in the cell. Cell 78: 365-372.
Horwich A.L., J.S. Weissman (1997). Deadly conformation – protein misfolding in prion disease. Cell 89: 499-510.
Prusiner S.B. (1997). Prion diseases and the BSE crisis. Science 278: 245-251.
За разграждането:
Goldberg A. L. (1995). Functions of the proteasome: the lysis at the end of the tunnel. Science 268: 522-523.
Copyright © Майя Маркова
| Предишен раздел | Начало | Следващ раздел |