Раздел 3

ХУМОРАЛЕН ИМУНИТЕТ – ФУНКЦИИ НА АНТИТЕЛАТА


1. Преки последици от свързването на антигена

         Първоначалното запознаване с антителата казва за функциите им само, че свързват антигена. Нека видим каква полза носи това и имат ли антителата и други функции.

1.1. Обезвреждане на токсини

         Повечето микробни и животински токсини са белтъци и следователно са добри антигени. Срещу тях се образуват антитела, наречени антитоксини. При среща с токсина антитялото се свързва с него и го обезврежда.

         Макар да премахва биологичната активност на токсина, антитялото не го поврежда физически. То не е ензим и не може нито да разгради токсина, нито да промени химичната му структура. Самото свързване в имунен комплекс обаче пречи на токсина да функционира. Ясно е, че той няма да може да прояви активността си, ако антитялото се залепи за активния му център. Но дори да се свърже със съвсем друга част от токсина, антитялото предизвиква деформация на цялата му молекула и активният й център престава да работи.

         Антителата срещу токсини могат да бъдат животоспасяващи при ухапвания от змии и при инфекции като дифтерия и тетанус. Проблемът е, че не винаги имунната система има нужното време да изработи такива антитела. Затова понякога те се предоставят отвън: болният се имунизира пасивно с антисерум, най-често от животински източник.

         Получаването на антисерум срещу токсин се сблъсква с усложнение, липсващо при другите антигени. Дозата токсин, достатъчно висока да предизвика добър имунен отговор, може вместо това да убие животното. Затова токсинът първо се обработва с формалдехид или се нагрява, при което губи биологичната си активност, но поне отчасти запазва антигенните си свойства. С този обезвреден токсин, наречен токсоид или анатоксин, се имунизира животно за получаване на антисерум. Някои токсоиди се използват и като ваксини за активна имунизация на хора.

1.2. Изолиране на патогена от прицелните му повърхности

         Антитела се произвеждат срещу всякакви съставки на патогена, включително срещу повърхностните му биополимери. Затова при хуморален имунен отговор патогенът се покрива с антитела. Това му пречи да се прилепи към прицелната си повърхност – лигавица, стена на кръвоносен съд или (за вирусите) мембрана на определен тип клетки. Така антителата ограничават разпространението на патогена и пречат на възпроизводството му.

         Най-важно е микробът да се изолира от повърхността на лигавиците, за да се предотврати проникването му в организма. За това отговарят антителата от клас IgA. Ако патогенът вече е в телесните течности, антитела от класове IgG и IgM могат да го изолират от прицелни повърхности в тъканите.

2. Косвени последици от свързването на антигена

         От гореизложеното следва, че антитялото като молекула-ефектор има ограничени възможности. То не може да унищожава токсини и други антигени, понеже не е ензим. Може да изолира патогена от прицелната му повърхност, но е безсилно да му нанесе друга вреда. За да се разбере действието на антителата, трябва да се осъзнае, че сами по себе си те нямат токсична активност.

         Освен пряко обаче антителата имат и косвено действие. Константната част на тежката верига се разпознава от определени белтъци на комплемента и специални рецептори на фагоцитите и мастоцитите (Fc-рецептори). Можем да разглеждаме антитялото като молекула-адаптор, една част от която се свързва с антигена, а друга част – с участниците във вродения имунитет, насочвайки ги към антигена. Така антителата, които разпознават патогена, но не могат да го унищожат, се допълват с комплемента и фагоцитите, които могат да унищожат патогена, но не го разпознават или поне не с нужния успех. Следователно основната функция на антителата е да подсилят многократно действието на вродените защитни механизми, като му придадат специфичност.

2.1. Класически път на активиране на комплемента

         Вече познаваме комплемента и т. нар. алтернативен път, по който той се активира от някои чужди клетъчни повърхности. Не всички патогени обаче активират достатъчно ефективно алтернативния път на комплемента. Затова в еволюцията е бил разработен и друг начин на активиране на комплемента, основан на реакцията антиген – антитяло. При бозайниците той се използва толкова широко, че е бил открит пръв, поради което се нарича класически път на активиране на комплемента. Паул Ерлих (Ehrlich) наблюдава активност в серума, която "допълва" действието на антителата, и я нарича комплемент от лат. complere – допълвам. В опита на Ерлих антителата и комплементът заедно лизират бактерии.

         Класическият път на комплемента се активира от антитела от класове IgG и IgM. Неговият компонент С1, по-точно една негова част – C1q, разпознава Fc-фрагментите на тези класове имуноглобулини. C1q е голям четвъртичен комплекс. По форма той напомня букет от шест лалета, чиито чашки (глобуларни домени) разпознават и свързват антителата. За да се активира С1, трябва поне две от чашките да се свържат с Fc-фрагменти. IgM е много добър активатор на класическия път, защото е пентамер, така че дори една молекула IgM осигурява необходимите два Fc-фрагмента. За същата работа са нужни поне две молекули IgG, и то разположени близо една до друга върху повърхността на патогена.


Свързване на C1q с антителата при активиране на класическия път на комплемента. Не е направен опит да се отрази действителната форма на С1r и C1s.



         С1 освен C1q включва и C1r и C1s, които имат протеазна активност. Свързването на C1q с антителата активира C1r, а то от своя страна активира C1s.

         Като активна протеаза C1s срязва следващия компонент на класическия път – С4. По-малкият фрагмент С4а се отделя, а С4b се настанява върху повърхността на прицелната клетка недалеч от самото С1.

         След това към C4b се присъединява С2. Ензимът C1s срязва и него. Този път по изключение се отделя по-големият фрагмент С2b, а по-малкият С2а остава на място, свързан с C4b. Полученият комплекс C4b2a е С3-конвертазата на класическия път. Той използва като субстрат С3 и покрива прицелната повърхност с фрагменти C3b.

         Ако някой от C3b-продуктите се свърже с C4b2a, това ще промени активността на ензима. Комплексът C4b2a3b е С5-конвертазата на класическия път. Оттук нататък между класически и алтернативен път няма разлика. С5-конвертазата срязва С5, фрагментът C5b остава върху прицелната повърхност и служи като ядро, върху което се самосъбира мембрано-атакуващият комплекс.


Класически път на комплемента. А. Получаване на С3-конвертазата. Б. Действие на С3-конвертазата. В. С5-конвертаза и мембрано-атакуващ комплекс.



2.2. Опсонизация

         Фагоцитите носят на повърхността си рецептори за Fc-фрагментите на IgG. Затова антителата от този клас, свързвайки се с даден обект, го опсонизират, т.е. улесняват неговата фагоцитоза. Много микроби, чиято фагоцитоза е затруднена от хлъзгавата им повърхност (например бактерии с капсули), се фагоцитират лесно, след като бъдат покрити с IgG.

         Освен това антителата от класове IgG и IgM опсонизират непряко, като активират комплемента, доколкото неговият компонент C3b също опсонизира.

         Опсонизацията от антитела допринася не само за унищожаването на патогените, а и за изчистването на имунните комплекси от кръвообращението. Фагоцитите не поглъщат ефективно отделни макромолекули, но добре фагоцитират имунни комплекси – не само защото последните са по-големи, а и заради опсонизацията. Включването на даден белтък в имунен комплекс силно скъсява времето му на полуживот в телесните течности. Така от серума се отстраняват токсини и други макромолекули, чието място не е там.

2.3. Предизвикване на възпаление

         Както знаем, възпалителна реакция може да се задейства по различни начини, често изцяло за сметка на вродения имунитет. Антителата обаче също могат да участват. Доколкото фрагментите С3а и С5а от комплемента са сигнали за дегранулация на мастоцитите и базофилите, всяко антитяло, което активира комплемента, може да предизвика възпаление. Активатори на комплемента, както вече видяхме, са антителата от класове IgM и IgG.

         Има обаче и друг, по-пряк път от антитялото до мастоцитите и базофилите. Един имуноглобулинов клас, IgE, е специално пригоден при свързване с антигена да предизвиква възпаление. Мастоцитите и базофилите имат високо-афинитетни Fc-рецептори за IgE. Антителата от този клас се свързват с повърхността на мастоцитите и базофилите още преди да са срещнали антиген. Ако той се появи впоследствие, свързването му с IgE се усеща във вътрешността на клетката. Мастоцитът (базофилът) се активира и дегранулира. Така антигенът предизвиква остра възпалителна реакция недалеч от мястото си на проникване.

         Описаните дотук функции на антителата са илюстрирани на долната схема.


Действие на антителата. А. Пряко, т.е. осъществено само от имуноглобулиновата молекула. Б. Косвено, при което участват и други компоненти на имунната система, а антитялото служи като адаптор.



2.4. Извънклетъчно убиване чрез антитела

         NK-клетките също имат рецептори за Fc-фрагмента на IgG. Това им позволява да разпознават клетки, покрити с антитела от този клас, и да ги убиват. Процесът се нарича антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност. Той е добре изучен in vitro, но все още се обсъжда доколко е важен in vivo, поради което няма да го разглеждаме подробно.

3. Функции на отделните класове имуноглобулини

         Както стана дума по-горе, за косвеното действие на антителата отговаря постоянната част на тежката им верига. Тя се разпознава от C1q и Fc-рецепторите. Доколкото не е удобно една и съща тежка верига да бъде натоварена с всички функции, в еволюцията са възникнали различни класове имуноглобулини, специализирани за различни роли в хуморалния имунен отговор. Класовете антитела се различават по своето време на полуживот, разпределение в тялото, способност да свързват комплемента и да се разпознават от различните клетъчни Fc-рецептори.

3.1. Имуноглобулин М

         IgM се появява пръв измежду имуноглобулините през индивидуалното развитие на организма и при диференцирането на всеки конкретен В-лимфоцит. Вероятно IgM е също така филогенетично най-старият имуноглобулинов клас. В мембранно-свързаната си форма той е преобладаващият тип В-клетъчен рецептор. За секретирания IgM знаем, че е пентамер, чиито субединици са свързани с J-верига.

         Антиген-свързващият център на IgM обикновено е доста грубо оформен, поради което антителата от този клас имат слаб афинитет към хаптени. С цялостния антиген обаче се свързват доста здраво поради своята многовалентност. Когато свърже антиген върху някаква повърхност, IgM става най-силният активатор на класическия път на комплемента.

         IgM е преобладаващият имуноглобулин в началото на имунния отговор. Открива се най-вече в кръвния ток и има голямо значение при бактеремия (проникване на бактерии в кръвта).

3.2. Имуноглобулин G

         В много отношения IgG е най-важният клас имуноглобулин. Като се изключат ранните фази на имунния отговор (основани на IgM), той се синтезира в най-голямо количество. IgG измежду всички имуноглобулини преминава най-добре през капилярните стени и затова е основният имуноглобулин на тъканната течност. Освен това IgG е единственият имуноглобулин, способен да преминава през плацентата, за да осигури защита на плода.

         Макрофагите, неутрофилите и NK-клетките имат рецептори за Fc-фрагмента на IgG. Затова антителата от този клас опсонизират и участват в антитяло-зависимата клетъчна цитотоксичност. Освен това IgG активира класическия път на комплемента, макар и по-малко ефективно от IgM.

3.3. Имуноглобулин A

         IgA се открива в секретите на лигавиците, по-точно в слюнката, сълзите, потта, млякото и секретите на дихателния, пикочно-половия и стомашно-чревния път. Той се синтезира на място, непосредствено под лигавицата, от плазмоцити, принадлежащи към т. нар. мукозо-асоциирана лимфоидна тъкан. Секретираният от плазмоцитите IgA се свързва с жлезистите епителни клетки, които имат рецептор за него върху базалната си повърхност. След това IgA се поглъща, включва се в мехурче, преминава през цялата клетка и се отделя от другата й страна, откъм апикалната (мукозната) й повърхност. Процесът се нарича трансцитоза. По подобен механизъм IgG се пренася през плацентата.


Прехвърляне на секреторния IgA през епитела на лигавицата. По Roitt (1988) и Goldman & Prabhakar (2002) с малки изменения.



         Откъм мукозната повърхност специална протеаза срязва рецептора и освобождава антитялото. Така то се доставя в лумена, където ще функционира. Част от рецептора, наречена секреторен отрязък, остава свързана с IgA-димера и го защитава от протеолиза.

         Основната функция на IgA е да се свързва с повърхността на микроорганизмите, опитващи се да колонизират лигавицата, и да им пречи да се прилепят към епителните клетки. С други думи, IgA защитава уязвимите повърхности на тялото – лигавиците.

3.4. Имуноглобулин D

         Досега не беше спомената функция на IgD в хуморалния имунен отговор. Причината е, че антителата изпълняват ефекторната си роля в разтворим вид, а IgD е изключително мембранен. Неговата функция е свързана не със самия имунен отговор, а с неговата подготовка. Смята се, че свързването на рецепторния IgD с антигена е един от сигналите, нужни за активирането на В-лимфоцита и диференцирането му до плазмоцит.

3.5. Имуноглобулин Е

         Много малка част от В-лимфоцитите синтезират IgE. Съдържанието му в серума е много ниско – не само защото се произвежда в неголямо количество, а и защото мастоцитите непрекъснато го извличат от серума, задържайки го със своите Fc-рецептори.

         IgE функционира именно там, на повърхността на мастоцитите и базофилите. Ако с него се свърже антиген или хаптен, това предизвиква дегранулация на клетката и освобождава запасените в нея медиатори на възпалението. В резултат засегнатото място се обхваща от остра възпалителна реакция. Така IgE защитава телесните повърхности от патогените, успели да преодолеят първата защитна линия – IgA.

4. Реакции на свръхчувствителност (алергии), обусловени от антитела

         Реакция на свръхчувствителност или алергия наричаме имунен отговор, който носи на организма повече вреда, отколкото полза. Важно е да се знае, че реакциите на свръхчувствителност се основават на същите механизми като полезния имунен отговор. Реакция на свръхчувствителност има най-общо в три случая: (1) когато по погрешка имунната система реагира срещу собствен антиген; (2) когато се развива имунен отговор срещу чужд антиген, срещу който по една или друга причина би било по-добре да не се реагира; и (3) когато поначало уместен имунен отговор срещу чужд антиген става разрушителен поради твърде голямата си сила или/и продължителност.

         Повечето автори различават четири типа реакции на свръхчувствителност. Първите три от тях се основават на взаимодействието антиген – антитяло. Понеже протичат сравнително бързо, те общо се наричат реакции на свръхчувствителност от незабавен тип. Четвъртият вид реакция на свръхчувствителност се основава на клетъчен имунитет и ще бъде разгледана по-късно.

4.1. Реакции от І тип – анафилактична свръхчувствителност

         Реакциите на свръхчувствителност от І тип се дължат на дегранулация на мастоцитите, предизвикана от свързване на IgE с антиген или хаптен. IgE, както знаем, е елемент от нормалния имунен отговор. Ако обаче с антиген се свърже голямо количество IgE върху разпръснати на обширна площ мастоцити, вместо локално възпаление се развива по-обща реакция – алергичен ринит, астма или дерматит, често обединявани под името атопична алергия. В най-тежките случаи настъпва т. нар. анафилаксия – масивно съкращаване на гладките мускули на бронхите и разширяване на капилярите, което, ако не се спре, може да застраши живота на пациента.

         Примери за реакции от І тип са алергията към цветен прашец, хранителните алергии и алергията към домашен прах. "Активната" съставка на праха са изпражненията на иначе безобидния микроскопичен кърлеж Dermatophagoides, който се храни с падналите люспици човешка кожа. Антигените, срещу които се развиват реакции от І тип, се наричат алергени. Както се вижда от горните примери, те са обичайни съставки на околната среда. Макар да имат чужд произход, алергените не са съединения, срещу които имунният отговор е уместен.

         Понеже са широко разпространени и пречат на засегнатите хора да водят нормален живот, реакциите от І тип са най-известните реакции на свръхчувствителност. Най-често именно те се имат предвид под понятието алергия. В много учебници за функцията на IgE не се посочва нищо друго, освен че е виновен за анафилактичната свръхчувствителност.

         За отделния човек е толкова по-вероятно да развие реакция от І тип, колкото повече IgE произвежда имунната му система. Склонността да се синтезира по-голямо количество IgE зависи от генотипа, затова алергиите често се предават в семействата.

         Интересно е, че през последните столетия и десетилетия реакциите от І тип са станали по-разпространени. Причините се търсят в различни промени на средата и начина на живот, например в изкуственото хранене, което твърде рано запознава имунната система на бебето с набор от потенциални алергени. Най-вероятно обаче основната причина е победата над повечето заразни болести и паразити. В по-ранните епохи имунната система е била заета да произвежда IgE-антитела срещу Plasmodium и Ascaris, така че не е опирала дотам да се занимава с цветния прашец. Антителата срещу него, ако изобщо са се синтезирали, са били в малко количество и трудно са намирали свободно място върху мастоцитите. В среда, богата на паразити, е полезно да се произвежда повече IgE, но в днешната хигиенична среда IgE може да създаде проблеми на притежателя си.

4.2. Реакции от ІІ тип – антитяло-зависима цитотоксична свръхчувствителност

         Реакции на свръхчувствителност от ІІ тип са всички реакции, при които клетки неуместно се унищожават, понеже са покрити с антитела. Такава реакция може да се задейства от класове IgM и IgG чрез активиране на комплемента. Освен това антителата от клас IgG могат да доведат до фагоцитоза на клетката, понеже се разпознават от Fc-рецепторите на фагоцитите. IgG може да причини смъртта на клетката и чрез антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност, понеже се разпознава и от Fc-рецепторите на NK-клетките.

         Реакции на свръхчувствителност от ІІ тип са отговорни за хемолизата (разрушаването на еритроцитите) при кръвопреливане от неподходящ донор, както и при резус-несъвместимост между майка и новородено.

4.3. Реакции от ІІІ тип –свръхчувствителност, обусловена от имунни комплекси

         Реакция на свръхчувствителност от ІІІ тип възниква, когато по някаква причина антигенът е в умерен или голям излишък спрямо IgG-антитялото за продължително време. Тогава системата за обезвреждане на комплексите антиген – антитяло се претоварва. Те, вместо да се изчистят от кръвта, обикалят с нея из тялото и се отлагат в бъбреците, ставите и кожата.

         Основният проблем, който създават имунните комплекси, е, че активират комплемента. Нормално тази тяхна способност е полезна. Покривайки се с C3b, имунните комплекси стават лесен прицел за фагоцитите и скоро се изчистват. Но когато комплексите са твърде много, фагоцитите не могат да се справят с всичките. Възпалителната реакция, задействана от С3а и С5а, става хронична и уврежда тъканите.

         Най-неприятен е случаят, когато имунният комплекс се е прикрепил към някаква базална мембрана. Понеже не могат да го откъснат от нея, за да го погълнат, неутрофилите отделят съдържанието на гранулите си извънклетъчно (т. нар. осуетена фагоцитоза). Това е разрушително за базалната мембрана и най-близките клетки. Ако се развиват дълго, реакциите от ІІІ тип водят до артрит и гломерулонефрит.

         Пример за имуно-комплексна свръхчувствителност се наблюдава при многократна пасивна имунизация. Както стана дума по-горе, човек може да бъде защитен от токсин, като му се инжектира серум от животно, съдържащ антитела срещу токсина. При това обаче човекът ще изработи антитела срещу белтъците от животинския серум. Ако по-късно на същия пациент повторно се инжектира серум от същото животно, има опасност да се развие реакция от ІІІ тип, наречена серумна болест. Затова днес животински серуми се употребяват внимателно.


Основни източници

        Маркова М. (1999). Имунитетът. Наука и техника, год. ІV, бр. 12: 41-46.

        Стайтс Д.П., А.И. Тер, Т.Дж. Парслоу. Обща и клинична имунология. Национален център по заразни и паразитни болести, София, 1997. (Превод от: Stites D.P., A.I. Terr, T.G. Parslow (Eds.). Basic and Clinical Immunology. 8th Edition. Appleton & Lange, San Mateo.)

        Goldman A.S., B.S. Prabhakar (2002). Immunology overview. In: Baron S. (Ed.). Medical Microbiology. 4th Edition. University of Texas Medical Branch, Texas. [Online] http://gsbs.utmb.edu/microbook/ch001a.htm

        Golub E.S. Immunology, a synthesis. Sinauer Associates, Inc., 1987.

        Roitt I. Essential Immunology. 6th Edition. Blackwell, Oxford, 1988.


URL http://www.mayamarkov.com/biology/I03Abfunction/I03Abfunction.htm


Публикувано 2006
Copyright © Майя Маркова
 
Предишен раздел
Основна страница
Следващ раздел